Synligt rent: Att bringa klarhet i lagstadgade riktlinjer

Synligt rent är en term som används i nästan alla regelverk för läkemedelsindustrin (FDA, PIC/S, GMP). Enkelt uttryckt måste utrustning som används vid läkemedelstillverkning inspekteras för att säkerställa att den är synligt ren före användning¹.

Detta låter helt logiskt – men få människor är 100 % säkra på vad synligt rent innebär i vanliga driftsrutiner och hur man ska dokumentera det i samband med rengöringsvalidering. Några av de vanligaste frågorna är:

• Hur ser rester ut?
• Vad är det visuella gränsvärdet?
• Hur påverkar konstruktionsmaterialet synligheten?
• Hur ofta måste inspektörer genomgå en synundersökning?

Nedan hittar du en kort diskussion kring varje fråga.

Hur ser rester ut?

Inspektörer behöver veta vad de letar efter när de inspekterar utrustning. De ska helst kunna skilja mellan rester från processen och rester efter rengörings- och desinficeringsmedel – och veta hur låga nivåer av varje typ ser ut. Dessutom måste inspektörerna känna till hur en synligt ren yta ser ut, inklusive missfärgningar av stålet, repor eller andra skador som inte påverkar nästa produktionssteg.

Till exempel förekommer verksamma läkemedelsingredienser ofta i pulverform och rester av rengöringsmedel som fläckar på ytan.

Rester av rengöringsmedel är någonting som ”synligt rent”-inspektörer ofta missar. Läkemedelstillverkare som använder rengöringsmedel utformade för livsmedels- och dryckestillverkning bör känna till att rester av icke vattenlösliga ingredienser, som rosthämmande medel och vissa ytaktiva medel, kan finnas kvar och orsaka en oväntad interaktion med rester av verksamma ingredienser eller transporteras vidare till den färdigtillverkade produkten.

Hur påverkar konstruktionsmaterialet utseendet?

Rester kan se olika ut beroende på vilket material som den inspekterade utrustningen är tillverkad av. Cirka 90 % av den utrustning som används vid läkemedelstillverkning är tillverkad av rostfritt stål – resten utgörs mestadels av glas, gummi och polymerer som teflon och EPDM.

Vid val av utrustning och utbildning av inspektörer bör man ta hänsyn till att det är svårare att upptäcka rester på polymerytor än på utrustning av rostfritt stål.

Däremot kan/kommer utrustning av rostfritt stål som utsätts för höga temperaturer att missfärgas med tiden – vilket gör det svårare att upptäcka rester än när utrustningen först levererades. Alla ytor på utrustning som utsätts för repor måste poleras om (om möjligt) eller ersättas, så snart det inte längre kan verifieras att de är synligt rena.

Vad är det visuella gränsvärdet?

Det visuella gränsvärdet är den koncentrationsnivå där en verksam ingrediens eller rest blir synlig. Tillverkare behöver bestämma det visuella gränsvärdet för varje verksam ingrediens eller rest – och därefter jämföra det med nivån där samma verksamma ingrediens eller rest blir toxikologiskt signifikant. Om det visuella gränsvärdet är lägre än den förutbestämda toxikologiskt signifikanta nivån för en viss verksam ingrediens eller rest efter rengöring så är ”synligt rent” ett lämpligt mått.

Nedanstående analys visar den koncentration vid vilken paracetamol (en verksam ingrediens med relativt låg risk) blir synlig.

Hur ofta måste inspektörer genomgå en synundersökning?

Återigen är riktlinjerna inte exakta. Många företag kräver numera att alla operatörer som utför visuella inspektioner genomgår en årlig synundersökning.

Detta är inte ett lagstadgat krav. Å andra sidan kan det vara bra att kunna visa att du har utbildat dina inspektörer tillräckligt väl och sedan undersökt deras synförmåga regelbundet om dina rengöringsrutiner någonsin skulle ifrågasättas. Detta kan räcka långt när det gäller att övertyga tillsynsorgan om att du har gjort allt man rimligen kan förvänta sig.

Ytterligare frågor?

Om du vill ha mer information om bästa praxis och riktlinjer kring ”synligt rent” är du välkommen att kontakta Ecolab Life Sciences. Vi finns på läkemedelsanläggningar runt om i världen och kan tillhandahålla information om hur andra tillverkare har infört synligt rent i sina valideringsprogram för rengöring.

¹FDA – 21 CFR del 211.67 krävs enligt punkt (6) Renlighetsinspektion av utrustning omedelbart före användning

²Pharm. Ind. 62, Nr. 6 (2000) Buscalferri et al. − Reinigungsvalidierung