Introduktion

Det är värt att ägna en stund åt att granska bakgrunden till den länge emotsedda uppdateringen av Bilaga 1 till EudraLex, volym 4 – riktlinjer för god tillverkningspraxis.

År 1989 publicerades den första utgåvan av regelverket ”EudraLex The Rules Governing Medicinal Products in the European Union”. I regelverket ingick volym 4, ”Guide för god tillverkningssed (GMP) för läkemedelsprodukter för humant och veterinärt bruk”, samt en bilaga om tillverkningen av sterila medicintekniska produkter.

En andra utgåva publicerades år 1992 och ytterligare uppdateringar och ändringar av guiden har gjorts sedan dess.   Bilaga 1 reviderades även under 2000-talet, men någon fullständig genomgång av bilagan har inte gjorts sedan den senaste revideringen år 2008 – för mer än 10 år sedan. Det betyder att en komplett genomarbetning är väldigt välkommen.



Relevansen av Bilaga 1 utanför EU

EU-riktlinjerna om god tillverkningssed (GMP) för läkemedelsprodukter för humant och veterinärt bruk säger följande i sin inledning:”Läkemedelsindustrin inom den Europeiska unionen upprätthåller en hög standard vad gäller kvalitetssäkring inom utveckling, tillverkning och översyn av medicinska produkter … Tillverkningstillstånd krävs för alla läkemedelstillverkare inom EU, oavsett om deras produkter säljs inom eller utanför unionen.”

Det betyder att både läkemedelstillverkare inom EU och tillverkare som levererar produkter till EU måste följa EU:s riktlinjer om god tillverkningssed.

EudraLex, vol. 4, Bilaga 1 gäller gemensamt för medlemsländerna i EU, men även för medlemmarna i PIC/S. I juni 2018 hade 48 länder anslutit sig till PIC/S.

Det betyder att uppdateringar och revideringar av EudraLex, vol. 4, Bilaga 1 påverkar standarden för god tillverkningssed i hela världen och får viktiga och långtgående konsekvenser.



Utvecklingen av utkastet till Bilagan

En indikation om att ett utkast till en reviderad och uppdaterad version av 2008 års upplaga av Bilaga 1 snart skulle bli tillgängligt gavs av Europakommissionen i januari 2015 via ett ”strategidokument”. Detta följdes sedan av ett antal meddelanden om att en reviderad version skulle bli tillgänglig i sinom tid. 

Den 20 december 2017 presenterade Europakommissionen ett utkast till en reviderad Bilaga 1. Efter publikationen inleddes en konsultationsperiod som varade från den 20 december 2017 till den 20 mars 2018.  

Utkastet försökte spegla många av de framsteg inom steril tillverkningsteknik som hade gjorts under de 10 år som gått sedan bilagan hade uppdaterats, särskilt vad gäller RABS, isolatorer och teknik för engångsbruk. Det innehöll därmed en hel del viktiga ändringar inom dessa områden, men även uppdateringar av riktlinjerna kring operatörsutbildning och -kvalifikationer, kvalificering av desinfektionsmedel för ytor i renrum och deras nyttjandeperioder, processvattensystem, övrig utrustning på anläggningar och slutna tillverkningssystem. Det innehöll även ett godkännande av och anpassning till ICH Q9 (kvalitetsriskhantering) och ICH Q10 (farmakologiska kvalitetssystem). Dessutom uppmuntrade det nya utkastet underförstått till användning av principerna för QRM (kvalitetsriskhantering) genom att hänvisa till dessa på ett flertal ställen i dokumentet.



Betydelsen av uppdateringen av Bilaga 1 för rengöring och desinfektion

Av de många ändringar som utkastet till bilagan innehåller kommer den här artikeln att fokusera särskilt på den inverkan den har haft på kraven gällande rengöring och desinfektion, samt ifall den senaste versionen (Bilaga 1 v. 12 februari 2020) har medfört betydande förändringar i riktlinjerna kring detta.

Det är visserligen så att innehållet i det senaste utkastet eventuellt kommer att förändras igen efter konsultationsperioden. Färdriktningen för riktlinjerna är dock relativt tydlig. Det första utkastet uppmuntrade till kontamineringskontroll och en holistisk syn på åtgärder ämnade att minska risken för kontaminering (vilket inkluderar rengöring och desinfektion). I v. 12 har detta nu ändrats till att de bör övervägas ”tillsammans”, som del av en dokumenterad strategi för kontamineringskontroll (CCS). 

Det rekommenderas att sterila tillverkare jämför de föreslagna ändringarna i utkastet med de rutiner och tillvägagångssätt som används på deras egna anläggningar för att avgöra om den strategi för kontamineringskontroll som används idag behöver justeras för att säkerställa fortsatt regelefterlevnad. 



Rengöring gentemot desinfektion och fokus på rester efter desinfektion

Bilaga 1 v. 12 februari 2020

”4.36 Desinfektion av renrum är särskilt viktigt. De måste rengöras och desinficeras noggrant enligt skriftliga rutiner. För att desinfektionen ska vara effektiv måste rengöring först utföras i syfte att avlägsna ytkontaminering … rengöringsprogram måste avlägsna rester av desinfektionsmedel effektivt.”

”5.4 Det ska valideras att rengöringsprocessen [för utrustning]:

i. Avlägsnar alla eventuella rester och smuts som kan ha en negativ inverkan på effektiviteten hos det desinficeringsmedel som används.

ii. Minimerar kemisk, mikrobiologisk och partikulär kontaminering av produkten under processen och före desinfektion.” Det har under längre tid godtagits att begreppen ”rengöring” och ”desinfektion” skall betraktas som två separata begrepp och det kan ofta underlätta att betrakta dem som två helt skilda processer i renrumsmiljöer.

Den Bilaga 1 som tidigare kallades ”Sanering” hade redan bytt namn till ”Desinfektion” och utökats i det utkast till bilagan som publicerades år 2017, vilket visade att detta var ett område man ville fokusera ytterligare på. Det anges nu tydligt att de här två processerna ska hållas isär.  

Rengöringsprocessen innebär avlägsnande av fysisk smuts, fläckar eller rester av desinfektionsmedel på en yta där de annars skulle medföra en risk för fysisk, kemisk eller partikulär kontaminering av renrumsområdet eller de produkter som tillverkas inom det. Smuts, fläckar eller rester på en yta kan dessutom utgöra en fysisk barriär som förhindrar kontakt mellan de desinfektionsmedel som eventuellt appliceras och ytan eller med de mikroorganismer som eventuellt finns där, vilket potentiellt kan påverka desinfektionsmedlets effektivitet.

Avlägsnande av större mängder smuts eller fläckar utförs normalt med lämpliga (HEPA-filtrerade) dammsugare eller genom att torka eller svabba med vatten av lämplig kvalitet eller ett rengöringsmedel särskilt utformat för att väta och/eller emulgera smutsen för att göra den lättare att lossa och avlägsna.

I motsats till detta avser desinfektion applicering av en kemikalie med en känd antimikrobiell aktivitet eller verkan, under en viss kontakttid, för att minska förekomsten av mikrober till en godtagbar nivå.

Det har länge funnits farhågor kring de rester efter desinfektionsmedel som finns kvar på ytor efter appliceringen, och det finns otaliga exempel på att läkemedelsföretag får observationer och kommentarer om förekomsten av synliga rester i renrumsmiljöer. 

Närvaron av synliga rester har tidigare oftast betraktats som en indikation på att rengörings- och desinficeringsprocessen inte är helt under kontroll, eftersom aktiviteten själv lämnar efter sig en ”kontamination” på ytan. Utkastet till bilagan går nu ett steg längre och påpekar att det finns risk för att resterna själva kan ha okända effekter.

Roterande ordning och användning av desinfektionsmedel

Bilaga 1 v. 12 februari 2020

”4.36 Desinfektion av renrum är särskilt viktigt. De måste rengöras och desinficeras noggrant enligt skriftliga rutiner. Mer än en typ av desinfektionsmedel med olika verkningsmekanismer bör användas och det måste säkerställas att den aktuella kombinationen medför att de effektivt motverkar alla bakterier och svampar. Desinfektion ska även innefatta regelbunden användning av ett spordödande medel. Översyn ska utföras regelbundet för att utvärdera desinficeringsprogrammets effektivitet och identifiera eventuella förändringar i typer av bakterieflora (t.ex. organismer som är motståndskraftiga mot den desinficeringsregim som används för närvarande).”

”4.38 Desinfektions- och rengöringsmedel som används i områden klassificerade som grad A eller B ska vara sterila före användning (det är möjligt att desinfektionsmedel som används i grad C och D också måste vara sterila). Om desinfektions- och rengöringsmedlen blandats av tillverkaren av den sterila produkten ska de övervakas för mikrobiell kontaminering. Utspädda produkter ska förvaras i rengjorda behållare och får bara förvaras under fördefinierade perioder. Om desinfektions- och rengöringsmedlen levereras ”i brukslösning” kan resultat från certifierad analys eller efterlevnadsintyg godtas efter godkänd kvalifikationsbedömning av den aktuella leverantören.”



Desinfektionsmedel delas normalt in i bredspektrums- och spordödande medel (vanligtvis mer aggressiva, oxiderande kemikalier som kan penetrera och döda endosporer). 

Även om kravet på att växla mellan bredspektrumsmedel och spordödande medel ”enligt ett skriftligt protokoll” (dvs. inte bara använda spordödande medel reaktivt) fortfarande finns kvar så innehåller utkastet till v. 12 av bilagan, som publicerades i februari 2020, några förändringar. Det verkar nu rekommendera användningen av två olika desinfektionsmedel (möjligen bredspektrumsmedel) med olika verkningsmekanismer i tillägg till regelbunden användning av ett spordödande medel. Detta behöver dock förtydligas.

Även om denna rutin ibland används kan det hända att det finns begränsat värde i att växla mellan två bredspektrumsmedel som påverkar olika spektrum av organismer. Att ha två bredspektrumsmedel som behöver roteras kan dessutom leda till ökad komplexitet i tillverkningsprocesser och rutiner, och medföra extra arbete med validering och kontroll av material på anläggningen.  

Utkastversion 12 av bilagan fortsätter dock, kanske tyvärr, att hänvisa till organismer som är ”resistenta” mot desinficeringsregimen. Konceptet med förvärvad, snarare än medfödd, resistans på en anläggning har varit en omstridd fråga under många år och väldigt få bevis för fenomenet har lagts fram.  

Kravet på att desinfektionsmedel ska vara effektiva mot den flora som normalt förekommer och tanken att de medel som används och de typer av organismer som är närvarande ska övervakas är välgrundat. Det är det som är syftet med att regelbundet använda ett spordödande medel, för att säkerställa att de medel man växlar mellan täcker hela spektrumet, inklusive skyddar mot endosporer.  

Kraven på att desinfektions- och rengöringsmedel som används i grad A- och B-zoner måste vara sterila före användning (kallas grad A- respektive B-områden i Bilaga 1, 2008 och i utkastet från 2017) och att lösningar måste kontrolleras för mikrobiell kontaminering finns fortfarande kvar.

Intressant nog anger Bilaga 1, utkastversion 12, att desinfektionsmedel som används för grad C och D eventuellt också måste vara sterila. Detta är ytterligare en indikation på att QRM-principerna måste efterföljas. Användningen av sterila produkter i områden med lägre klassificering bör inte uteslutas om en kontaminant som ingår i ett desinficeringsmedel eventuellt kan ha en negativ inverkan på ett tillverkningsområde och/eller de produkter som tillverkas inom området. 

Beredning av desinfektionsmedel från koncentrat på anläggningen

Bilaga 1 v. 12 februari 2020

”4.38 … Om desinfektions- och rengöringsmedlen blandats av tillverkaren av den sterila produkten ska de övervakas för mikrobiell kontaminering. Utspädda produkter ska förvaras i rengjorda behållare och får bara förvaras under fördefinierade perioder. Om desinfektions- och rengöringsmedlen levereras ”i brukslösning” kan resultat från certifierad analys eller efterlevnadsintyg godtas efter godkänd kvalifikationsbedömning av den aktuella leverantören.”

Koncentrerade versioner av desinfektionsmedel har använts under lång tid och anses ofta vara ett praktiskt och kostnadseffektivt sätt att producera stora volymer brukslösning. Det utkast till Bilaga 1 som publicerades år 2017 klargjorde dock att det finns ytterligare överväganden kring filtreringsprocesser, till exempel minimering av antalet aseptiska moment (inklusive ej inbyggda bakteriefria anslutningar), filtreringsprocessens omgivning, integritetstestning av filter, validering före och efter användning, filtertryck under användning, bakterieretention och filterhantering, som alla påverkade de desinfektionsmedel som bereddes och filtrerades för sterila områden.

Inledningsvis krävde utkastet till Bilaga 1 från 2017 att ett vattenprov togs från den ”värsta möjliga platsen”​​​​​​​ varje gång systemet används för tillverkning och tillverkningsprocesser. Man har lättat betydligt på det här kravet i utkastsversion 12.

Trots det minskade kravet på vattentestning i det senaste utkastet bör slutanvändare fortfarande överväga ”totalkostnaden” för beredning av desinfektionsmedel från koncentrat, med hänsyn till den ökade granskningen i samband med beredning och filtrering. Den extra utbildning, dokumentation och övervakning som krävs i samband med processen bör också tas med i beräkningen.

Validering av desinfektionsmedels effektivitet och nyttjandeperioder

Bilaga 1 v. 12 februari 2020

 ”4.37 Desinficeringsprocessen måste valideras. Valideringsstudier måste påvisa desinfektionsmedlens lämplighet och effektivitet specifikt för de sätt på vilka de används, och visa att brukslösningens nyttjandeperioder är lämpliga.”

”4.38 Utspädda produkter ska förvaras i rengjorda behållare och får bara förvaras under fördefinierade perioder. Om desinfektions- och rengöringsmedlen levereras ”i brukslösning” kan resultat från certifierad analys eller efterlevnadsintyg godtas efter godkänd kvalifikationsbedömning av den aktuella leverantören.”

Bilagan anger tydligt att desinfektionsmedels effektivitet måste valideras och att denna validering måste gälla specifikt för de sätt på vilka de används. Detta betonar vikten av att slutanvändare av desinfektionsmedel noggrant överväger kontakttider, ytmaterial och den metod som används för att validera desinfektionsmedel. 

Det krävs också att ”nyttjandetiden” eller förvaringstiden för en utspädd desinfektionslösning påvisas med hjälp av validering. Det kan innebära en valideringsstudie för att bestämma hur lång tid ett koncentrat eller en utspädd lösning som tillverkats av ett koncentrat förblir effektiv, stabil och okontaminerad efter öppnande. Detta kan lägga ytterligare börda på användare som bereder rengörings- eller desinfektionsmedel från koncentrat snarare än att använda brukslösningar eller färdigblandade produkter. Här medger utkastet till bilagan att intyg om analys eller överensstämmelse från godkända leverantörer kan vara tillräckligt, vilket betyder att ingen validering behöver genomföras.

Slutsats:

Den reviderade version 12 av utkastet till Bilaga 1 som publicerades i februari 2020 har ungefär samma ”inriktning” som utkastet från 2017 vad gäller riktlinjerna kring rengöring och desinfektion som en viktig del av en strategi för kontamineringskontroll (CCS). 

Några av de viktigaste fokusområdena i både utkastet från 2017 och den senaste versionen (v. 12) är:

• Bilagan uttrycker farhågan att rester kan ha okända effekter.


• Det anges att användning av två olika bredspektrumsmedel för desinfektion med olika verkningsmekanismer i tillägg till regelbunden användning av spordödande medel är obligatoriskt/önskvärt. 


• Kravet att desinfektions- och rengöringsmedel som används i grad A- och B-zoner måste vara sterila före användning finns kvar.


• Potentiell användning av sterila desinfektionsmedel i renrum av grad C och D, baserat på QRM-principerna.


• Valideringen av desinfektionsmedlens effektivitet måste gälla specifikt för de sätt på vilka de används. 


• ”Nyttjandetid” eller förvaringstid måste också demonstreras via validering om desinfektionsmedel bereds på anläggningen. 

Den slutgiltiga versionen av bilagan kommer garanterat fortfarande att innehålla viss text som är öppen för tolkning och den kommer givetvis aldrig att utgöra den perfekta guiden för alla läsare. Vidare offentlig konsultation pågår och inkluderar ett antal relevanta branschgrupper och -organisationer som kommer att lämna ytterligare kommentarer, samt föreslå förtydliganden och ändringar till rapportens författare.

Förhoppningsvis kommer denna kortare konsultationsperiod, med ett mer fokuserat urval av grupper och organisationer, att kunna leverera en slutgiltig version av Bilaga 1 under 2020.