Nedstängningar. En möjlighet för det hårt arbetande produktionsteamet att andas ut efter månader av intensiv tillverkning och för anläggningen och utrustningen att få lite välbehövlig uppmärksamhet innan produktionen börjar igen. 

Naturligtvis är det även ett gyllene tillfälle för kvalitetssäkringsteamet att jaga oss för att få tag på de försenade kvalitetsrapporterna!

Ur en mikrobiologs perspektiv medför nedstängningar ofta en våg av oro. En massa ingenjörer och underhållspersonal går in och ut ur våra kontrollerade områden, så hur i hela friden ska vi kunna åstadkomma ett tillstånd där vi har kontroll igen? Hur många avvikelser måste jag notera för alla överträdelser av toleransgränsen? Men ännu viktigare – jag hoppas att möglet inte sticker upp sitt luddiga huvud på vår anläggning igen, som förra gången …

När jag ser tillbaka har jag lärt mig att nyckeln till en lyckad omstart börjar långt innan nedstängningen ens börjar. I den här artikeln delar jag med mig av några lärdomar, praktiska insikter och bästa praxis för att få kontroll över dina renrum igen. Vad jag önskar att jag hade vetat innan en anläggning stängdes ned.

Planera för det planerade och oplanerade

Oavsett om en nedstängning är planerad eller inte är det primära målet samma – att bevara anläggningens integritet så mycket som möjligt. Enligt min erfarenhet är de största chanserna till en RTF-anläggning – där allt blir rätt på första försöket – att återuppta verksamheten efter noggrann planering, grundliga riskbedömningar och robusta skyddsåtgärder.

Riskbedömningarna bör omfatta ett tvärvetenskapligt team, inklusive produktion, kvalitetssäkring, validering, mikrobiologi och teknik, för att identifiera relevanta aktiviteter och kontamineringsrisker i samband med nedstängningen. Jag har sett många komplikationer (och katastrofer) som beror på dålig planering. Här är några exempel:

• Ökad mikrobiell kontaminering: På grund av bristen på kontroll till följd av tillströmningen av ingenjörer och underhållsarbetare, tillsammans med deras respektive verktyg och utrustning.
• Ökad förekomst av fysisk kontaminering: Aktiviteter som borrning eller inaktivering av luftkonditionering inom kontrollerade områden kan medföra enorma partikelbelastningar som sprids brett om de inte begränsas på lämpligt sätt, till och med om grundläggande åtgärder vidtas, som att blockera eller inaktivera dörrar. Förekomsten av damm, smuts och skräp kan göra det svårare att avlägsna mikrobiella föroreningar genom att skapa barriärer som skyddar mikroorganismerna från desinfektionsmedel under rengörings- och desinficeringsaktiviteter på anläggningen.
• Kontaminerad utrustning: Luftburna, livskraftiga och icke-livskraftiga föroreningar kan fastna på ytorna på produktionsutrustning och eftersom många har höga ytor och/eller invecklade konstruktion blir det svårt att nå vissa delar eller områden, vilket kan leda till allvarliga kontamineringshändelser.

Med hjälp av noggrann planering har jag lärt mig att proaktiva skyddsåtgärder kan implementeras för att minska kontamineringspåverkan på anläggningen:

• Skyddskläder för operatörer: Som vi vet är människor de största kontamineringskällorna. För att minska den ökade risken för kontaminering bör en lämplig nivå av klädsel och utbildning tillhandahållas för alla besökare, inklusive skyddskläder, överdragsskor och skyddsmössor.  Detta kan vara att föredra framför en fullständig klädamnesti eller inga regler alls under en eventuell nedstängning.
• Verktyg och utrustning: Underhållsverktyg och -utrustning kan vara täckta av fett, smörjmedel och olja. Krav på rengöring och desinficering av verktyg och utrustning under nedstängningsperioden bör vara väl definierade för att avlägsna grov kontaminering. Att samarbeta med entreprenörer tidigt för att upprätta protokoll och procedurer gör det möjligt för dem att bättre följa restriktionerna och kraven inom kontrollerade områden.
• Tydlig skyltning: Åtkomstbehörigheter och krav på skyddskläder ska vara väl synliga på renrumsdörrar (håll i princip människor borta från rummen och begränsa åtkomst där det är möjligt).
• Utrustning för tillverkning (i renrum): Säkra höljen, plast eller Tyvek® för skydd, uppsamling och förvaring bör övervägas för att skydda utrustningen från kontaminering.

Sammanfattningsvis har mina erfarenheter visat att framgångsrika nedstängningar och omstarter är beroende av noggranna förberedelser, tydlig kommunikation och grundliga, tvärvetenskapliga riskbedömningar.

Återställande av anläggningen till ett kontrollerat tillstånd

När underhållet är klart är det alltid bråttom att få igång produktionen igen. Men för mikrobiologer är det en nervkittlande fas att vänta på resultatet av miljöövervakningen. Förseningar uppstår ofta på grund av dåliga resultat som kräver att rengöring och desinficering upprepas, så robusta kontamineringskontroller som hanterar fysiska, kemiska och mikrobiella hot är avgörande. Jag har sett otaliga försenade frisläppanden av anläggningar inom de ursprungliga tidsramarna och här kommer några av de vanligaste orsakerna till att förseningar inträffar:

Fysisk kontaminering

En vanlig fallgrop som jag har sett är att man försummar noggranna rengöringsrutiner. Nedstängningar kan föra in smuts, damm och kemiska rester på anläggningen. Fysisk kontaminering skapar blockerade ytor som fungerar som barriärer för att skydda mikroorganismer från desinfektionsmedel. Rester från kemiska föroreningar kan också ha en liknande effekt, men kan dessutom påverka desinfektionsmedlets effektivitet. Detta understryker vikten av att rengöra anläggningen före efterföljande desinficeringssteg – HEPA-filtrerade dammsugare kan användas för damm och rengöringsmedel kan användas för fett och oljor.

Mikrobiell kontaminering

Vilken typ av antimikrobiell produkt som används är också en avgörande punkt. Bakteriella sporer och svampsporer är jämförelsevis svåra att döda och kräver spordödande produkter som appliceras antingen manuellt eller genom automatiserade processer, som biologisk dekontaminering med väteperoxidånga (HPV). Eventuella fel eller brister i ytbehandlingsstegen kan leda till förseningar.

Jag måste erkänna att jag inte kände till automatiserade dekontamineringstjänster tidigare. Vi hade lagt ner mycket tid på att utforma och validera vårt program för manuell rengöring och desinfektion, så jag visste att vårt desinfektionsprogram fungerade – det är det vi alltid har använt. Tanken att ta in en tredje part för att dekontaminera våra klassificerade områden kändes onödig och överdriven, men en specifik nedstängning fick mig att ändra mig. Trots våra ansträngningar hade återkom mögel hela tiden från vår miljöövervakning efter en nedstängning.

Inför valet att antingen förlänga nedstängningen på obestämd tid för att skrubba alla skrymslen och vrår igen eller prova något nytt, valde vi att kontakta en leverantör av automatiserade tjänster för dekontaminering med väteperoxidånga (HPV) – Ecolabs Bioquell Rapid-tjänst för biologisk dekontaminering (RBDS).

Mögel var alltid en återkommande utmaning, eftersom vi ofta hittade låga nivåer av mögel under vår anläggningsövervakning. Trots oräkneliga timmars utredning och avvikelser kämpade vi för att hitta källan till möglet, men en skarpögd mikrobiolog i vårt team såg en trend med ökad återkomst på våra lägre klassificerade områden efter nedstängningar och tekniskt arbete. Efter just den här nedstängningen visade vår övervakning efter nedstängningen en utbredd spridning av arterna Penicillium och Aspergillus på hela vår anläggning på alarmerande nivåer.

Vår rutin efter nedstängning bestod av manuell desinficering. Vi har alltid misstänkt att vår anläggningsdesign, med höga tak och udda sprickor, hade något att göra med det återkommande möglet eftersom det alltid var en kamp att desinficera dessa områden. Trots att vi upprepade gånger gjorde vårt bästa för att spreja, torka och moppa vår anläggning fortsatte våra fluffiga ”vänner” att aggressivt dyka upp igen vid övervakning efter nedstängningen.

Till en början var jag orolig för att anlitade tjänsteleverantörer inte skulle känna till vår anläggnings ”egenheter”, men RBDS-tjänsteleverantörens tekniker bedömde vår anläggning och identifierade potentiella utmaningar. Vi kände oss lugna när entreprenörerna guidade oss genom de nödvändiga stegen för att förbereda oss för dekontaminering. Vi lärde oss verkligen mycket av dem.

Tjänsteleverantörerna informerade oss även om att vi kunde utöka omfattningen av vad som desinficeras eftersom väteperoxidångan kan nå dessa svåråtkomliga områden. Att anlita sådana experter eliminerade mycket av vår oro och våra tvivel, och att de var så snabba och effektiva var en stor fördel.

Efter anläggningsbesöket inför dekontamineringen kom man överens om ett datum för dekontaminering och entreprenörerna anlände till platsen. Generatorerna placerades strategiskt för att säkerställa god distribution av väteperoxidångan. De ställde ut biologiska indikatorer (BI) som innehåller en population på 106 Geobacillus stearothermophilus-sporer på olika platser för att verifiera dekontamineringstjänstens effektivitet. För varje biologisk indikator som placerades ut placerades även en kemisk indikator. Dessa kemiska indikatorer såg annorlunda ut än de vi vanligtvis använder för våra isolatorer – det visade sig att Bioquells kemiska indikatorer hade reaktivt bläck som kalibrerats med BI-logaritmiska reduktioner för att ge oss en omedelbar indikation på om gasningscykeln sannolikt kommer att uppnå en 6-logaritmisk spordödande minskning, baserat på en färgförändring.

När gasningscykeln var klar hämtades indikatorerna och dekontamineringsteamet bearbetade dem. Tack och lov visade de kemiska indikatorerna lovande resultat, vilket visade att vi hade uppnått den önskade 6-logaritmiska minskningen i alla behandlade områden på anläggningen. Detta bekräftades senare efter 7 dagars inkubation av de biologiska indikatorerna.

Att se den nivån av spordödande effekt* på platser där våra armar och moppar inte riktigt kunde nå var imponerande, men vi hade en använde en filosifi som innebär ”lita på men verifiera”. Vi ville bekräfta dess effektivitet med egna ögon, så vårt team av mikrobiologer utförde intensiv miljöövervakning. Vår miljöövervakning efter nedstängning visade inga överträdelser av åtgärds- eller varningsgränser, och ännu viktigare – inget återkommande mögel! Sett ur en mikrobiologs perspektiv var dekontamineringstjänsten en fullständig framgång.

En annan fördel med dekontamineringstjänsten var möjligheten att omfördela interna resurser till andra områden. På grund av anläggningens storlek var de flesta i vårt produktionsteam tvungna att hjälpa till med manuell rengöring och desinfektion – varje desinficeringsomgång genomfördes vanligtvis under 2–3 dagar, vilket upprepades flera gånger på grund av det återkommande möglet. Genom att ta in en extern dekontamineringstjänst part frigjordes vår personal till andra viktiga uppstartsuppgifter. Även om det i början fanns ett visst motstånd i organisationen mot att spendera pengar på en anlitad dekontamineringstjänst är det viktigt att komma ihåg att nedstängningar redan är dyra, särskilt när det gäller förlorad produktivitet när tillverkningsteamet måste ägna sig åt tidskrävande rengöring och desinfektion, och att förseningar ofta uppstår då processen måste upprepas för att åtgärda eventuella återkomster. Om vi inte hade utrotat det återkommande mögelproblemet skulle vi ha förlängt nedstängningen med veckor, kanske månader. Det innebär veckor utan produktion, försenade produktleveranser, potentiell lagerbrist för patienter och en hel del extra omkostnader eftersom alla arbetar övertid med felsökning.

Det är ingen hemlighet att regelverken inom läkemedelsbranschen i allt högre grad fokuserar på kontamineringskontroll. En gång hade vi en inspektör som granskade vår strategi för kontamineringskontroll och ifrågasatte vår förmåga att reagera effektivt på avvikelser på grund av upprepade kontamineringshändelser. Detta ledde till att vi såg över vår strategi för kontamineringskontroll och identifierade sätt att stärka våra insatser mot kontaminering och identifiera sätt att vara proaktiva för att förhindra att kontamineringshändelserna inträffar.

Eftersom Bioquell Rapid-tjänsten för biologisk dekontaminering hade hjälpt oss ur några knepiga situationer sedan vår nedstängning på grund av mögel bestämde vi oss för att stärka våra insatser mot mer rutinmässig kontaminering genom att införa den biologiska dekontamineringstjänsten som en ”plan B” för att säkerställa att vi alltid kunde återställa vår anläggning till ett kontrollerat tillstånd på ett effektivt sätt.

Avslutande tankar: Från bekännelse till självförtroende

Nedstängningar av anläggningar ses ofta som en nödvändig paus i verksamheten, men för mikrobiologer kan de kännas som en svår balansgång mellan risk och beredskap. Det jag har lärt mig genom erfarenhet är att framgång inte kommer från tur, det kommer från förberedelser, samarbete och en vilja att ta till sig nya lösningar.

Automatiserade dekontamineringstjänster, som en gång betraktades med skepsis som ”dyra” och onödiga, har blivit en pålitlig bundsförvant i vår strategi inom kontamineringskontroll. De hjälpte oss att minska stilleståndstiden och eliminera ihållande problem, så att vi kunde påbörja våra tillverkningskampanjer med tillförsikt. Än viktigare var att de gjorde det möjligt för oss att flytta vårt fokus från problemlösning till framförhållning.

Om jag kunde gå tillbaka och ge råd till mitt tidigare jag skulle jag säga: vänta inte på en kris för att ompröva ditt tillvägagångssätt. Investera i rätt verktyg, förlita dig på expertstöd och se varje nedstängning som en möjlighet att stärka anläggningens mikrobiologiska motståndskraft.

*När Ecolabs Bioquell-system används enligt anvisningarna används Bioquell Hydrogen Peroxide Sterilant-AQ (EPA-registreringsnummer: 1677-277). ”Ett steriliseringsmedel förstör eller eliminerar alla former av mikrobiellt liv i den livlösa miljön, inklusive alla former av vegetativa bakterier, bakteriesporer, svampar, svampsporer och virus” enligt koden för Federal Regulations, titel 40, kapitel I, underkapitel E, del 158, kapitel W § 158.2203.