Vad är en strategi för kontamineringskontroll?

De som har erfarenhet av EU-förordningar vet att de innehåller en ordlista. När orden ”strategi för kontamineringskontroll” används tillsammans kan man förvänta sig att ordlistan är platsen där man hittar en tydlig definition.

I det tidigare utkastet till Bilaga 1 från 2017 nämndes strategier för kontamineringskontroll och beskrevs i sitt sammanhang, men begreppet fanns inte med i ordlistan. Det har nu lagts till i den senaste versionen (12), vilket får oss att ställa frågan ”varför”?

Så har detta någon betydelse, och vad säger det oss? De här tre orden passar definitivt ihop och när de kombineras ger de en tydlig vägledning om vad som behöver göras. Både bilagans tillämpningsavsnitt (1) och principavsnitt (2), såväl i utkastet från 2017 som nu i 2020 års version, v. 12, innehåller en detaljerad motivering till varför det är viktigt att ha en strategi för kontamineringskontroll. I princip handlar det om en cyklisk process som är utformad för att få tillverkarna att identifiera, utvärdera och kontrollera risken att kvaliteten på deras produkt påverkas av kontaminering, med den ultimata målsättningen att skydda slutanvändaren.

Hur kommer det sig att det här kravet har lagts till i utkastet till bilagan? Man behöver bara titta på den senaste listan med återkallade läkemedelsprodukter, företagsålägganden och rentav dödsfall som orsakats av kontaminerade sterila produkter för att inse att det här problemet både är aktuellt och verkligt. Läkemedelsindustrin är väl medveten om de otaliga olika orsakerna till, och effekterna av, kontaminering, men när man tittar närmare kan det upplevas som om tillverkarna är oförmögna att förhindra att de här problemen återuppstår.

Regelverk och gällande riktlinjer för god tillverkningssed uppdateras när ny bästa praxis identifieras, tekniska framsteg påskyndar förändringar eller rentav när misstag har gjorts. Det verkar som om människans psykologiska sammansättning gör oss oförmögna att förutspå när någonting kommer att gå fel; hjärnan är alltför programmerad att följa rutiner och det är lätt att missa signalerna. Det är otvivelaktigt så att människor lär sig bäst av att pröva sig fram och göra misstag. Tyvärr är det här sättet att lära sig på långt ifrån säkert om man arbetar med sterila produkter.

Av det här skälet var kravet att ha en robust strategi för kontamineringskontroll ett viktigt tillägg i utkastet från 2017 och har gjorts än mer framträdande i 2020 års v. 12.

Granskning av v. 12 av bilagan från 2020

Överallt i v. 12 av utkastet till bilagan identifieras områden som måste omfattas av en anläggnings strategi för kontamineringskontroll.

I avsnitt 2, principer, meddelas att en fungerande strategi för kontamineringskontroll kommer att fungera som en ”hälsoundersökning” för dina kontroll- och övervakningsfunktioner. Läsaren informeras om att det inte är tillräckligt att samla in data om statusen för tillverkningsverksamheten, utan att man också måste utvärdera denna data och titta efter trender som kan indikera att det finns en risk att man tappar kontrollen och, ännu viktigare, förhindra att detta sker.

Rad 67–68 av utkaststexten uppmanar läsaren att ta den insamlade datan och införliva den i anläggningens strategi för kontamineringskontroll, så att denna blir ett levande underlag som anpassar sig till förändringar på anläggningen och kan utgöra ett viktigt dokument som beskriver hur anläggningen minimerar risken att produktkvaliteten påverkas. Avsnitt 2.6 har lagts till för att ytterligare säkerställa att anläggningen betraktar strategin för kontamineringskontroll ur ett livscykelperspektiv och att aktuella åtgärder för att minska kontamineringsrisken införlivas i den.

På rad 75–117 beskrivs de fjorton områden som berörs (felaktigt numrerade från i till xv, eftersom iii saknas i utkastet), vilka i princip täcker alla aspekter av tillverkningsverksamheter. Detta borde inte direkt vara någon överraskning, eftersom en anläggningsövergripande strategi bör omfatta allting. Här inkluderas även anläggningens befintliga kvalitetsmått och avvikelserapportering i feedbackloopen för strategin för kontamineringskontroll.

När någonting går fel måste anläggningen kunna förhindra att det händer igen och justera sin riskprofil i strategin för kontamineringskontroll så att den speglar detta. Det avslutande stycket i det här avsnittet påminner anläggningar om behovet av att inse att för att en produkt ska förbli steril är slutsterilisering och sterilitetstester inte det enda man behöver tänka på (avsnitt 2.7).

Sterilitetstestet i sig är statistiskt irrelevant och kan i bästa fall bara identifiera grövre föroreningar.

I avsnitt 3, farmakologiska kvalitetssystem, nämns strategier för kontamineringskontroll i förbifarten (avsnitt 3.1, del iv) i samband med rekommendationen att anläggningens riskhanteringsprocess används för att ta fram och underhålla strategin.

I avsnitt 4, lokaler, under 4.3 diskuteras behovet av att kontrollera mänskliga interventioner i RABS-system. Det finns ingenting som är ologiskt med detta, eftersom människor är den viktigaste källan till mikrobiell kontaminering i renrum. Det här avsnittet kräver att anläggningar granskar alla interventioner och undanröjer behovet av dem så långt detta är möjligt. Där de inte går att undvika kan anläggningen, genom att låta dem omfattas av strategin för kontamineringskontroll, demonstrera att man har tänkt igenom de här aktiviteterna.

Avsnitt 4.12 uppmanar dig att överväga att använda separata omklädningsrum för inkommande och hemgående personal om risken för korskontaminering är hög. Återigen utgör strategin för kontamineringskontroll underlaget för beslutet om att använda ett eller flera omklädningsrum och baseras på risk. Här rekommenderas även att föremål som inte rutinmässigt behövs i renrummen ska genomgå en särskild riskutvärdering och att eventuella riskreducerande åtgärder baseras på denna utvärdering. Metoden för att föra in föremål som inte används rutinmässigt, vanligtvis efter desinfektion, behöver dokumenteras i enlighet med strategin för kontamineringskontroll.

En viktig poäng är att detta kräver att anläggningar utför både rengöring OCH desinficering som en del av materialöverföringsprocessen. Desinfektion fungerar inte på en smutsig yta, vilket är orsaken till kravet på att först överväga om rengöring behövs. Detta är särskilt viktigt för föremål som inte används rutinmässigt, eftersom rutinmässigt använda föremål oftast har tredubbla omslag och är försteriliserade.

Avsnitt 4.16 är ett tillägg till utkastet, där strategin för kontamineringskontroll kopplas till en annan parameter. Det finns krav på anläggningar att dokumentera kontroll av tryckhanteringen, antingen för isolatorerna eller för själva renrummen, i strategin för kontamineringskontroll.

Tryckinställningarna och larmparametrarna ska motiveras och dokumenteras i strategin för kontamineringskontroll.

I avsnitt 4.32 av bilagan specificeras det lufthastighetsintervall för enkelriktade flöden som krävs vid rutinmässig tillverkning.

Orsaken till att man hänvisar till strategin för kontamineringskontroll här är situationer där lufthastigheter som är lägre eller högre än det angivna intervallet behöver användas och orsaken till detta motiveras. Tabell 3 i det här avsnittet rör avvägningar gällande lufthastighet. Här finns dock en stjärnmarkering vid den lufthastighetstestning som krävs för grad B–D. Tabellens fotnot anger att beroende på anläggningens strategi för kontamineringskontroll är det möjligt att man vill utföra det här testet om produktkvaliteten är utsatt för en särskild risk i ett visst område eller rum. Det är tydligt angivet att ett sådant test krävs för fyllningszoner (till exempel där slutsteriliserade produkter fylls i behållare) och underlag för RABS grad A.

Det är passande att isolatorer har en framträdande roll i bilagan och i kraven på strategin för kontamineringskontroll, eftersom (undermålig) drift av dessa kan medföra betydande mikrobiologisk risk. Avsnitt 4.22 rekommenderar att anläggningens metoder för rengöring, desinfektion eller dekontaminering av isolatorer utvärderas som del av strategin för kontamineringskontroll. Här behandlas även, via en riskutvärdering som dokumenteras i strategin för kontamineringskontroll, den renrumsmiljö där isolatorn befinner sig. Ju högre risk som identifieras i samband med isolatorns användning, desto högre grad måste renrummet där den används ha.

En känd svaghet i både isolatorsystem och RABS är de handskar som används för att ta i saker. Om handskarna skadas försvinner den barriär som finns mellan människan och det sterila området. Det finns utrustning med varierande känslighet som kan användas för att upptäcka läckor i handskarna. Kraven för strategin för kontamineringskontroll specificerar dock inte hur ofta sådana tester ska genomföras eller vilken känslighet som krävs. Bilagan uppmanar däremot anläggningen att överväga hur ofta handskarna bör bytas.

I avsnitt 5, utrustning, under 5.1 finns en förväntning att utrustningens kvalificering hålls uppdaterad. Om utrustningen börjar avvika från de validerade gränsvärdena ökar givetvis risken för kontaminering. Här påverkas och influeras ”valideringslivscykel”-strategin – en viktig del av kvalitetssystemet – av strategin för kontamineringskontroll.

Avsnitt 6, kringutrustning, omfattar även vakuum- och kylsystem. Rekommendationen är att utföra en riskutvärdering av dessa viktiga system för att avgöra om några nödvändiga interventioner tillför värde samt för att säkerställa att de risker dessa eventuellt medför begränsas. Avsnitt 6.23 innehåller rengörings- och desinfektionskrav för vakuum- och kylsystem. Dock säger det även att kraven för dessa ska bestämmas som del av en riskutvärdering inom strategin för kontamineringskontroll. Detta har mildrat det här kravet och gjort det lättare att förstå.

I nästa avsnitt, avsnitt 7 personal, har 7.10 uppdaterats för att bemöta förändringar i de tekniska tillvägagångssätten för renrumshantering. I takt med att papperssystem ersätts med elektroniska system blir handhållna enheter allt vanligare i renrumsmiljöer. Alla enheter är dock inte robusta nog att tillåtas i renrum. Det här nya avsnittet tillåter användningen av sådana här enheter, förutsatt att de tillhandahålls av företaget enbart för användning i renrum och att de tål den rengörings- och desinficeringsprocess som krävs för inträde till ett renrum. Användning och desinfektion av dessa enheter måste dokumenteras i strategin för kontamineringskontroll.

Ett välkommet tillskott i avsnitt 7, personal, är 7.14 del iv som innehåller detaljerade anvisningar om när handskar måste användas i områden med grad D. De måste användas där det finns en definierad risk för kontaminering av en produkt eller i en process. Detta är ganska användbart, jag stöter ofta på frågeställningar kring när handskar ska användas i områden med lägre gradering. Det nyligen rubriksatta avsnitt 8, produktion och särskilda tekniker, som först inkluderades i 2017 års utkast till bilagan har reviderats ytterligare i v. 12 från 2020. Avsnitt 8.8, med underrubriken aseptisk beredning, förklarar väldigt väl den filosofi som ligger bakom strategin för kontamineringskontroll och kan appliceras på resten av texten i bilagan. Det är värt att citera hela texten:

”8.8 Den aseptiska processen måste vara tydligt definierad. De risker som är förknippade med den aseptiska processen, och alla tillhörande krav, måste identifieras, utvärderas och kontrolleras på lämpligt sätt. Anläggningens strategi för kontamineringskontroll ska tydligt definiera godkännandekriterierna för dessa kontroller, kraven på övervakning samt en utvärdering av deras effektivitet. Metoder och rutiner för att kontrollera dessa risker ska beskrivas och implementeras. Godtagbara kvarstående risker ska dokumenteras formellt.”

Avsnitt 8.9 innehåller ytterligare användbara råd om den övergripande omfattningen för just det här avsnittet. Här anges att riskutvärderingen inte slutar vid steril filtrering, utan gäller under förberedelsen av den aseptiska miljön, under alla bearbetningsstadier och ända tills produkten är förseglad i sin slutgiltiga förpackning.

Avsnitt 8.82 rekommenderar användning av dubbel filtrering när den avslutande filtersteriliseringen utförs. Givetvis måste beslutet att använda filtrering snarare än andra typer av sterilisering, samt var 1 respektive 2 inlinefilter ska användas, ingå i strategin för kontamineringskontroll.

Filter och strategin för kontamineringskontroll nämns återigen i det här avsnittet, i samband med kampanjtillverkning (med början i 8.96). Kontinuerlig eller kampanjmässig påfyllning vid användning av filter, antingen för en produkt eller för tillbehör som gaser, innebär en annan risknivå än partitillverkning. Således måste fyllningskampanjer och de särskilda risker som är förknippade med dessa dokumenteras i strategin för kvalitetskontroll. Punkt i till iv i avsnitt 8.84 innehåller användbara anvisningar om vilka överväganden som behöver göras.

BFS-teknik (blow–fill–seal) behandlas i ett underavsnitt till avsnitt 8 där det rekommenderas att man bör överväga risker som härrör från BFS-processen för en produkt (via en riskutvärdering). Detta betonas ytterligare i avsnitt 8.107, där design, kontroll och underhåll av förvarings-, provtagnings- och distribueringssystem för polymerer och strängpressningssystemets förmåga att säkerställa korrekt sterilisering av den gjutna behållaren (gjutningen av den slutgiltiga behållaren) utvärderas med avseende på risken för kontaminering. Detta gäller i tillägg till övervakningen av själva fyllningsmaskinen.

Avsnitt 8 fortsätter sedan med ett underavsnitt om lyofilisering (frystorkning). Återigen kräver det här avsnittet att alla risker förknippade med processen ska dokumenteras i anläggningens strategi för kontamineringskontroll och att förebyggande av mikrobiologisk och partikelkontaminering lyfts fram som särskilt viktiga parametrar i den här processen. Avsnitt 8.112 kräver dessutom att steriliseringsprocessen mellan partier utvärderas med avseende på risk och dokumenteras i anläggningens strategi för kontamineringskontroll.

Nästa underavsnitt handlar om slutna system och system för engångsbruk, som är kända för att medföra lägre kontamineringsrisk än mer traditionell öppen tillverkning. De här systemen minskar de kända riskerna förknippade med öppen fyllning, antingen genom medveten design eller som en ”oavsiktlig” följd av tekniken i sig. De här riskerna, inklusive några särskilda risker förknippade med system för engångsbruk, och hur de kan reduceras, måste också läggas till i anläggningens strategi för kontamineringskontroll. Avsnitt 8.19 behandlar den viktigaste svagheten hos slutna system, det vill säga risken som uppstår i samband med aseptiska anslutningar. 8.122 behandlar engångssystem och ger rekommendationer gällande de särskilda risker som finns med denna teknik och hur dessa ska utvärderas som del av strategin för kontamineringskontroll.

I avsnitt 9, livskraftig respektive icke-livskraftig miljö- och processövervakning, under delavsnittet ”Allmänt” i 9.1 beskrivs hur strategin för kontamineringskontroll är utformad för att förebygga eller minimera risken för mikrobiologisk och partikelkontaminering. Detta är en upprepning från en tidigare del av dokumentet, men förstärker budskapet om vad anläggningens strategi för kontamineringskontroll är till för.

Miljöövervakning ska utgöra en betydande del av övervakningssystemet för att demonstrera nivån på de kontroller som har införts för de risker som identifierats i strategin för kontamineringskontroll. Snarare än att bara ange enskilda resultat bör det kraftfullare verktyget trendanalys användas för periodvis granskning av de riskutvärderingar som används för att avgöra om de behöver omarbetas (avsnitt 9.4).

Delavsnittet behandlar även några av de fysiska åtgärder och analyser som kan utföras (miljöprovtagning ingår ej) för att underlätta och tillhandahålla evidens för löpande riskutvärdering. Så snart det inledande arbetet med att definiera risknivå och -kontroll har utförts uppmanar bilagan till vidare användning av den här informationen. Det här avsnittet rekommenderar inte bara användning av miljöövervakning som del av övervakningen mellan varje parti, utan även att detta används för att utvärdera effektiviteten hos andra kontrollåtgärder för renrum, som desinficering. Det är tyvärr så att desinficeringsprocessen för renrum sällan utvärderas eller granskas på etablerade anläggningar och ofta används miljöövervakningsresultaten för en anläggning enbart för att motivera effektivisering av processen. Dock kan ett olämpligt val av desinfektionsmedel eller dåligt utförd desinficering av ytor leda till ökade kontamineringsnivåer.

Tabell 6 i kapitlet ”Allmänt” innehåller gränsvärden för luftburna icke-livskraftiga partiklar. Tabellen innehåller både de allmänt godtagna gränsvärdena på 0,5 μm/m3 och de mer kontroversiella gränsvärdena på 5,0 μm/m3.

Not 2 för den här tabellen ger en vetenskaplig förklaring till varför det fortfarande är intressant att dokumentera och analysera värden på 5,0 μm/m3, igen med hänvisning till anläggningens strategi för kontamineringskontroll. Enkelt uttryckt är avsikten med att bevaka och trendanalysera dessa större partiklar att hålla utkik efter evidens för en negativ trend för området. Ett exempel kan vara en anordning som börjar bli sliten och släppa ut mer icke-livskraftiga partiklar. De här partiklarna kan försvinna vid de högre bakgrundsbuller som råder på nivån 0.5, men kan vara lättare att upptäcka vid större partikelstorlekar. Oavsett vilken uppfattning du har i frågan om 5 mikrometer, så är värdet här för att stanna, åtminstone i denna version.

Avsnitt 9.20 beskriver hur en anläggning bör utvärdera risken att man inte kan genomföra vissa provtagningar för miljöövervakning.

(”I fall där föroreningar är närvarande på grund av de processer som är inblandade och där dessa eventuellt kan störa partikelräkningen eller utgöra en fara (till exempel levande organismer, pulveriserade produkter och strålningsrisker.”)

Eftersom oförmåga att genomföra övervakningen kan betraktas som ett allvarligt problem medför detta tydligt en risk som behöver reduceras.

Avsnitt 9.24 berör provtagningsprestandan inom kritiska områden. Enkelt uttryckt får de provtagningstekniker som används inte ha en negativ inverkan på själva tillverkningsprocessen. Metoderna måste utvärderas och dokumenteras i strategin för kontamineringskontroll. Stycket beskriver i vilka situationer det utgör en lägre risk att inte utföra provtagning än att göra det. För att uttrycka mig helt klart anser jag personligen att miljöövervakning är ett väldigt kraftfullt verktyg när det utförs korrekt, men att det finns situationer då riskerna överstiger värdet.

Avsnitt 9.33 fortsätter på temat miljöövervakning och risk, och rekommenderar att personalövervakning utförs på vetenskaplig grund. Detta tolkar jag som att man bör anamma en ”riskbaserad strategi” snarare än en ”generell strategi”.

Exempelvis kan en process där övervakning sker efter varje viktig intervention vara mer värdefull än en som enbart utförs en gång, när personen lämnar rummet, oavsett hur många interventioner som gjorts. Återigen måste övervakningsfrekvensen för båda scenarierna motiveras i strategin för kontamineringskontroll.

Den sista delen av avsnitt 9 som berör strategin för kontamineringskontroll är 9.37 del xii. Här finns kravet att aktiviteter i början och slutet av fyllningskampanjer (som ofta skiljer sig från rutinmässiga aktiviteter och potentiellt medför högre risk) omfattas av någonting som liknar en aseptisk processimulering.

Slutsats

En väl genomtänkt och implementerad strategi för kontamineringskontroll ska hjälpa en anläggning att minska risken för bristande produktkvalitet. Den här genomgången har inte identifierat några nya aktiviteter i samband med den här processen, förutom framtagandet av ett strategidokument. I grund och botten kommer en väl genomtänkt strategi för kontamineringskontroll att visa en tillsynsinspektör eller granskare att anläggningen är väl medveten om de specifika risker som dess produkter är utsatta för och hur dessa kan reduceras.

En anläggnings förmåga att demonstrera att man har en sådan här hög medvetenhet om vilka potentiella problem som finns blir en god hjälp när man försöker visa att man är en kompetent entitet som följer god tillverkningssed.