Figur 1: Exempel på beräkning av gränsvärden för OSD-tillverkning (alla siffror tillhandahålls av författaren).

Den här artikeln publicerades ursprungligen i nummer 6/2025 av tidskriften Pharmind.
Tillgänglig här med tillstånd av förlaget.

Sammandrag

Effektiv rengöringsvalidering är viktigt för att få godkänt på en myndighetsinspektion i läkemedelsbranschen. Det är en ständig utmaning att utveckla och upprätthålla ett program för rengöringsvalidering som uppfyller alla lagkrav. Ett robust program omfattar strategier för utveckling av rengöringsprocesser, gruppering av produkter och utrustning, utbildning av operatörer, analysmetoder och analytisk provtagning samt acceptanskriterier och fastställande av gränsvärden för rengöringsvalidering. I den här artikeln beskrivs förberedelserna som krävs för att flytta aktiviteter inom rengöringsvalidering till en digital plattform. Digital datahantering har flera fördelar och författaren vill visa upp exempel på några av de viktigaste aspekterna även med tanke på digital omvandling inom läkemedelstillverkning. Syftet med digital omvandling kan snarare vara att fatta snabbare beslut om nya formuleringar kan implementeras på plats, eller om de är ett nytt värsta möjliga scenario. Även denna aspekt diskuteras.

Introduktion

Det har redan publicerats ett antal artiklar och andra publikationer om digitalisering inom läkemedelsbranschen under de senaste åren. Syftet med den här artikeln är att titta närmare på de löpande diskussionerna kring digitalisering och fokusera på de enskilda aspekterna kopplade till rengöringsprocesser samt dokumentation och optimering av dessa.

Målet är att kartlägga de potentiella vinsterna och lyfta fram fördelar vid övergång från traditionella pappersbaserade system till en miljö där dessa processer stöds av validerade digitala lösningar.

Med hjälp av den här artikeln vill författaren öka medvetenheten om dominansen av manuella och pappersbaserade protokoll i läkemedelsindustrin. Ofta saknas dialog mellan relevanta intressenter och tvärfunktionella team när det gäller digitaliseringen av dessa processer. Under diskussioner kanske du upptäcker att många läkemedelsexperter fortfarande anser att pappersbaserade processer är effektiva och ändamålsenliga. Författaren hoppas att fördelarna med digitalisering inom rengöring ska bli väldigt uppenbara efter att man läst den här artikeln.

Anmärkningar om pappersbaserad dokumentation

Rengöringsvalidering är en viktig del av kvalitetssäkringen inom läkemedelstillverkning. Den är avgörande för att säkerställa att tillverkningsutrustningen rengörs korrekt för att förhindra korskontaminering mellan produkter, vilket kan få konsekvenser för patientsäkerhet, produktintegritet och effektivitet.

Ett antal grundläggande aktiviteter måste genomföras för att initiera ett rengöringsvalideringsprojekt inom läkemedelstillverkning för att validera en rengöringsprocess. Dessa uppgifter omfattar ofta beräkningar, tabeller och dataanalys som projektplanering, beräkning av produktens totala kontaktyta, beräkningar av maximala säkra överföringsgränser (MSC), gruppering av aktiviteter och identifiering av värsta möjliga produkt.

För dessa aktiviteter kan validerade digitala verktyg innebära en betydande förbättring av dataintegritet. Författaren vill förklara detta påstående med ett exempel på en tabell som används för beräkningar av MSC-gränser vid tillverkning av oral solid dos (OSD) (fig. 1).

Figur 1 är ett exempel på hur MSC kan bedömas med hjälp av olika sätt att beräkna acceptabla överföringsgränser, inklusive hälsobaserade exponeringsgränser som nämns i EU-bilaga 15¹.

Frågor som är direkt relaterade till dessa typer av tabeller kan vara följande:

1. Känner du till källan till uppgifterna?
2. Vem har matat in uppgifterna?
3. Är uppgifterna godkända av lämpliga ämnesexperter?
4. När ändrades uppgifterna senast och av vem?
5. Finns det en procedur för att initiera arbetsflöden när siffrorna eller beräkningarna i tabellen behöver uppdateras?
6. Hur ser företaget till att alla relevanta kollegor arbetar med den senaste versionen av tabellen?

Olika tillvägagångssätt har använts för att ta itu med dessa utmaningar på ett effektivt sätt. När det gäller pappersbaserade system är den mest tidskrävande uppgiften normalt arbetsflödet för dokumentgodkännande. Den här processen innebär att dokumentet skrivs ut och cirkuleras bland relevanta intressenter för underskrift – ofta en omständlig och långdragen proces.

Efterföljande steg i dokumenthanteringsprocessen omfattar arkivering av den fysiska papperskopian i ett arkivrum samt en skannad version på en digital plats, till exempel en SharePoint-webbplats. Dessa åtgärder innebär dock flera svårigheter, särskilt när innehållet i ett dokument behöver uppdateras, t.ex. när en ny produkt introduceras. Medarbetarna måste sedan verifiera att de arbetar med rätt version av dokumentet genom att jämföra den arkiverade papperskopian, den skannade kopian och den senaste elektroniska filen.

För att slippa dessa mycket ineffektiva och felbenägna metoder kan företag använda sig av alternativ, som lösenordsskyddade filer eller elektroniska dokumenthanteringssystem (DMS). Med hjälp av sådana system lagras och tillgängliggörs de validerade och godkända dokumenten på ett effektivare och säkrar sätt.

Figur 2: Masterdatatabell i ett digitalt validerat verktyg för rengöringsvalidering.

Digitalisering inom validering – identifiering av värsta möjliga scenario

Implementering av ett validerat digitalt verktyg kan lösa flera problem som är förknippade med traditionella, pappersbaserade dokumentationsprocesser. Här är några sätt som ett digitalt system kan förbättra effektiviteten och efterlevnaden på:

1. Dokumentgenerering: Systemet gör det möjligt att skapa specifika användarprofiler med olika åtkomstnivåer, som författare, granskare och godkännare. Detta säkerställer att endast utsedda personer som identifieras av organisationen kan komma åt dokument och utföra relevanta uppgifter, vilket bibehåller kontroll och integritet under hela dokumentets livscykel.
2. Ändringshistorik: Eftersom varje användare loggar in i systemet med sina unika inloggningsuppgifter kan alla åtgärder som vidtas på ett visst dokument spåras omedelbart. Den här funktionen registrerar vem som gjorde ändringar, när de gjordes och orsakerna till dessa ändringar, vilket säkerställer full spårbarhet och förbättrar efterlevnaden av god dokumentationssed (GDP).

Vid beräkning av exempelvis MSC skulle det första steget i en validerad digital programvarulösning vara att mata in så kallade masterdata (figur 2) i systemet. Detta skapar en korrekt post redan från början, vilket effektiviserar efterföljande steg och säkerställer enhetlighet i hela processen, även med hänsyn till en förändringshanteringsprocess om ändringar krävs.

Figur 2 innehåller en lista med masterdata som är nödvändiga för att utföra MSC-bedömningen. Omfattningen och detaljrikedomen i masterdata är avgörande för strategin som används för att fastställa den säkra överföringsgränsen, som är identisk med den manuella tabuleringsmetoden som tidigare diskuterats. Användningen av masterdata i validerad programvara erbjuder dock helt klart vissa fördelar.

En viktig fördel med validerad programvara är att användare hindras från att slumpmässigt lägga till eller ta bort parametrar bara för att de verkar relevanta för en specifik produkt. Denna kontrollnivå innebär att en minsta datauppsättning – masterdata – måste matas in och godkännas av utsedda personer. Detta krav säkerställer enhetlighet, eftersom beräkningen av säker överföring alltid genomförs med samma datauppsättning för alla produkter och all utrustning.

Under författarens interaktioner med kvalitetssäkringsproffs har han lärt sig att de uppskattar att få definitiv vägledning om vilka masterdata som krävs. I dagens landskap råder det stor osäkerhet kring vilka faktorer som behöver utvärderas, vilket ofta leder till att intressenter överväger överdrivna och potentiellt irrelevanta uppgifter. Denna ytterligare granskning kan leda till att det tar längre tid att slutföra utvärderingen med traditionella manuella metoder. Omvänt, i en miljö med digital programvara finns det tydliga instruktioner om vilka parametrar som måste bedömas, vilket kan påskynda slutförandet av varje bedömning.

Genom att använda masterdata tillsammans med programvarans inbyggda logik för att beräkna MSC identifierar det digitala systemet konsekvent gränserna med hjälp av exakt samma data och beräkningsbakgrund. Följaktligen kan programvaran fastställa MSC-gränsen för all utrustning, och detta kan enkelt visas i programvarugränssnittet som beskriver acceptabel ytgräns (SAL, fig. 3).

Användningen av digitala verktyg för rengöringsvalidering, som identifiering av högsta säkra gränsvärde, visar de potentiella fördelarna med att övergå från ett pappersbaserat system till ett digitaliserat tillvägagångssätt. En av de främsta fördelarna är ökad efterlevnad, vilket underlättas av en historiklogg i realtid där alla åtgärder enkelt kan spåras. Detta säkerställer att data alltid kan hänföras, är läsbara, samtida, äkta och korrekta (ALCOA). Genom att utnyttja dessa digitala fördelar kan organisationer uppnå en högre standard för dataintegritet och processeffektivitet, vilket i slutändan förbättrar kvalitetssäkringen av procedurerna för rengöringsvalidering.

Figur 3: SAL identifierad av digital programvara.

På formulärbladet (figur 4) kan du se fält som operatörerna måste fylla i för hand. Förutom att registrera temperatur och luftfuktighet måste operatören också anteckna tidpunkten för inspektion av mätanordningen tillsammans med sina initialer och datum. Fälten för temperatur och luftfuktighet är markerade i orange eftersom det är den kritiska informationen som behövs. De blåmarkerade fälten är å andra sidan till för att bekräfta när den här rapporteringsuppgiften genomfördes och av vem.

Om den här processen utförs med hjälp av validerad digital programvara loggar operatören först in i systemet med unika inloggningsuppgifter. När de får tillgång till sitt dagliga schema listas uppgiften för att läsa av luftfuktighet och temperatur. Operatören läser då av sensormätningarna och matar in värdena direkt i systemet, som automatiskt samlar in och sparar information om vem som utförde uppgiften och när.

Pappersblanketten arkiveras normalt om inte data som inte uppfyller specifikationerna upptäcks erbjuder digitala verktyg förbättrade funktioner. De erbjuder en tydlig visualisering av temperaturtrender (figur 5), potentiellt för olika årstider, och ger insikter om hur konsekventa dessa värden är.

Om man jämför det ifyllda formulärbladet (figur 4) med den grafiska utvärderingen av det digitala verktyget (figur 5) är det uppenbart att den grafiska utvärderingen har stora fördelar. På den grafiska utvärderingen kan man enkelt identifiera följande:

1. Vilka är de övre och nedre gränserna?
2. Uppgifternas position i relation till gränsvärdena.
3. Kan en trend observeras?

Identifieringen av informationen ovan leder till att du får en mycket bättre förståelse för uppgifterna.

Figur 5: Graf för temperaturövervakning på lagret med hjälp av ett digitalt verktyg.

Löpande verifiering av rengöringsprocess

Användning av ett sådant digitalt verktyg effektiviserar inte bara datainsamlingen utan kan även underlätta den statistiska utvärderingen av data över tid. Detta kan till och med göra det möjligt att justera kontrollfrekvensen, vilket kan minska arbetsbördan för operatörerna.

Utöver den förbättrade processförståelsen kan statistisk utvärdering av processens kapacitet (CPU, fig. 6) användas för en riskbaserad metod för rengöringsvalidering för att fastställa arbetsinsats, formalitet och dokumentation². I aktuella vägledningsdokument, som ASTM E3106-22 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation³, beskrivs att man rekommenderas att rengöringsprocesser använder teknik för att mäta, kontrollera och registrera kritiska in-/utdatavariabler för rengöring, för att upptäcka kritiska fel och säkerställa tillförlitlig och konsekvent processprestanda. Här beskrivs även att man ska utvärdera data från dessa metoder statistiskt. Modeller kan utvecklas och efterföljande körningar kan jämföras med modellen för att avgöra om rengöringen är likvärdig med modellen eller används för godkännande av utrustning i realtid (se avsnitt 9.4.5.1 och 9.4.5.2 i ASTM 3106-22).

Dessa aktiviteter är inte möjliga med traditionell pappersbaserad/loggboksbaserad dokumentation. I det här fallet kan det endast åstadkommas genom ytterligare arbete med att överföra data till ett digitalt system manuellt.

Figur 6: Temperaturprofil för rengöring inkl. CPU med hjälp av digital programvarulösning.

Digitalisering av formulär i tillverkningsrum

Utöver dokumentation som är kopplad till kontaktytor för rengöringsprodukter och rengöringsvalideringsaktiviteter finns även andra hygienrelaterade åtgärder i tillverkningsmiljöer som kräver noggrann dokumentation. Ett sådant exempel är rengöring av tillverkningsrum. Nuvarande praxis för att dokumentera platsen/rummet där rengöring ska utföras är att använda formulär/loggböcker som de som visas i figur 7.

I figur 7 visar hur rengöringsaktiviteterna, som listas till vänster i figur 7, registreras med initialer och signaturer av operatören som utförde dem. Detta tillvägagångssätt fångar dock inte upp viktiga detaljer som varaktigheten för rengöringsuppgiften eller den exakta tidpunkten då den utfördes, vilket framgår av att de saknas i figur 7. Eftersom det är ett pappersbaserat format är det endast tillgängligt i det specifika tillverkningsrummet där rengöringen utförs. Därmed kräver granskning av detta formulär fysisk närvaro i området.

Figur 7: Dokumentation av rengöring av ett tillverkningsrum (månatliga aktiviteter).

Dokumentet som visas i figur 7 granskas varje månad av den ansvariga personen. När bristande efterlevnad så småningom upptäcks utlöses en utredning. Betydande fördröjningar mellan själva händelsen och när den upptäcks kan dock hindra utredningsprocessen, eftersom personalen kan ha svårt att komma ihåg detaljerna kring händelsen, inklusive vad som hände, när det hände och varför.

Genom att implementera en digital programvarulösning för rengöring av rum (figur 8) kan övervakningen av rummens aktuella status förbättras, vilket indikerar om de är rena, smutsiga eller håller på att rengöras. Det gör det även lättare att spåra hur lång tid det tar att genomföra en rengöringsuppgift. Med hjälp av ett digitalt verktyg får man omedelbar klarhet i alla utförda aktiviteter, vilket förbättrar översynen och identifierar eventuella problem i god tid.

Att gå från pappersbaserade processer, som rengöringsvalidering och loggboksaktiviteter som författaren har diskuterat tidigare, till ett digitalt programvaruverktyg kan effektivisera verksamheten markant.

Följande tidskrävande aktiviteter kan elimineras genom att införa digitala lösningar:

1. Förberedelse av dokumentet, inklusive uppdateringar av datum och andra relevanta detaljer manuellt.
2. Utskrift av dokumentet. Detta har också en hållbarhetsfördel eftersom det minskar pappersanvändningen.
3. Manuell ändring av det utskrivna dokumentet, vid behov, vilket kan kräva ytterligare handskrift.
4. Fysisk distribution av det utskrivna dokumentet till platsen där det behövs.
5. Manuell ifyllning av pappersformulär, loggböcker eller instruktioner.
6. Insamling av ifyllda dokument för senare granskning och arkivering.
7. Granskning av dokumenten av den ansvariga personen.
8. Arkivering av det fysiska dokumentet, vilket omfattar arkivering och hantering av lagringsutrymme.
9. Lokalisering av dokumentet under inspektioner eller revisioner, en process som kan vara tidskrävande och utmanande om registren är omfattande.

Anmärkningsvärt nog har författaren funnit att en anläggning för läkemedelstillverkning med cirka 500 anställda skriver ut över 170 000 pappersark om året. Med alla hanteringssteg som nämns ovan motsvarar detta ungefär 3 heltidsekvivalenter (FTE) som enbart arbetar med att hantera dessa utskrifter.

Figur 8: Översikt över rengöringsaktiviteter i tillverkningsrum med hjälp av digitala verktyg.

Digitalisering främjar optimering

I den här artikeln har författaren diskuterat flera exempel på hur man kan gå från pappersdokumentation till ett digitalt verktyg. Gemensamt för alla exempel är att ett digitalt verktyg tillhandahåller realtidsdata istället för att granskningar sker efter en viss tid. Processförståelsen förbättras också med hjälp av ett digitalt verktyg eftersom man kan granska och utvärdera data på ett mer korrekt sätt (och till och med använda statistisk utvärdering och modeller). Baserat på denna förbättrade process kan man identifiera möjligheterna till optimering och ofta även utvärdera dem mycket lättare. Om man blickar framåt mot möjligheten att använda artificiell intelligens (AI) i läkemedelsföretag är digitaliseringen idag definitivt det första steget mot dataflödet för denna nya teknik.

Slutsats

I den här artikeln har vi undersökt möjligheterna med att använda ett validerat digitalt programvaruverktyg för att hantera en rad olika aktiviteter, från rengöringsvalidering, som identifiering av högsta säkra gränsvärden till övervakning av vårdhygien och till och med rutinmässiga loggboksuppgifter. Den viktigaste fördelen med att använda ett digitalt verktyg är den förbättrade kvalitetskontroll det erbjuder genom att alla data är lättillgängliga hela tiden. Implementering av validerad digital programvara gör det möjligt att utvärdera data med hjälp av statistiska verktyg eller andra metoder, vilket säkerställer att all aktivitet på plats är under kontroll och i sin tur garanterar både patientsäkerheten och kvaliteten på läkemedelsprodukterna.

Referenser

1. EudraLex – Volym 4 – Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines – Bilaga 15 Qualification and validation, mars 2025. health.ec.europa.eu/document/download/7c6c5b3c-4902-46eab7ab- 7608682fb68d_en?filename=2015-10_annex15.pdf
2. Walsh A, et al. The Shirokizawa Matrix: Determining The Level Of Effort, Formality, ans Documentation In Cleaning Validation. [#0]} december 2019. www.pharmaceuticalonline.com/doc/the-shirokizawamatrix- determining-the-level-of-effort-formality-documentationin- cleaning-validation-0001
3. ASTM International, 2022. E3106-22 Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation. ASTM E3106, West Conshohocken, PA (USA). store.astm.org/ e3106-22.html

Länkarna besöktes senast den 12 mars 2025.